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Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Als der Zeitungsjunge Billy Sherlock Holmes eines Tages von seinem verschwundenen Freund Jake und dessen vermisster Schwester Lilly erzählt, lässt sich dieser nicht lange bitten. Gemeinsam suchen sie das Waisenhaus von Miss Walsh auf. Doch die Ungereimtheiten die sich bei diesem Besuch ergeben, lassen Holmes böses Erahnen. Zusammen mit Eddy und Alice geht er der einzigen Spur nach, die sie haben. Was die drei dabei schließlich entdecken, lässt einem das Blut in den Adern gefrieren.

Ein schwerkranker Mann bittet Sherlock Holmes um Hilfe in einer seltsamen Angelegenheit: Er ist der festen Überzeugung, von drei Hexen verflucht worden zu sein. Holmes und Dr. Watson gehen zwar von einer anderen Erklärung aus, übernehmen jedoch den Fall und reisen nach Eastbourne, um der Sache auf den Grund zu gehen, ehe ihr Klient stirbt.

Ein Geburtstagsdinner unter Freunden das der Gastgeber leider nicht überlebt. Er soll einer Herzattacke erlegen sein. Unter den geladenen Gästen, die Stadtbekannte Kräuterhexe aus der Baker Street. Als sich ein weiterer Todesfall aus der Geburtstagsrunde anhäuft, ruft das Inspektor Wolfford auf den Plan. Eines ist sicher, es handelt sich hierbei um Mord. Auf der Stirn des Opfers prangt zudem ein aufgemaltes Pentagramm. Inspektor Wolfford wendet sich hilfesuchend an Sherlock Holmes.

Während eines Spazierganges ereilt Mr. Holmes überraschend eine Depesche mit folgendem Inhalt: "Lieber Mr. Holmes. Im Altenwohnheim in Chiswick häufen sich in den letzten Wochen unglaubliche Vorfälle. Mitarbeitern und Bewohnern ist längst Angst und Bange zu mute. Ich erbitte ausdrücklich Ihre hochgeschätzte Hilfe! Gezeichnet, ein Wegbegleiter." Wenige Tage später gibt es den ersten ungeklärten Mord in besagtem Altenheim. Holmes lässt sich widerwillig von Inspektor Lestrade, Inspektor Wolfford und seiner Vermieterin Alice breit schlagen, den Fall zu übernehmen.

Ein Kollege von Dr. Watson bittet Sherlock Holmes um Hilfe: Sein Patient Joseph Merrick, in der Öffentlichkeit aufgrund seiner starken körperlichen Deformationen als „Elefantenmensch“ bekannt, wurde Opfer eines brutalen Raubüberfalls. Holmes und Watson übernehmen den Fall, der sie ins Zirkusmilieu führt.

Aus der Bibliothek des Trinity Colleges in Dublin wird ein wertvolles Artefakt gestohlen. Holmes und Watson machen sich auf den Weg nach Irland, um den Fall aufzuklären und den Gegenstand wiederzubeschaffen. Ein Erfolg ist unbedingt notwendig, andernfalls drohen erhebliche politische Konsequenzen, die den Zusammenhalt des Vereinigten Königreiches gefährden könnten.

In der britischen Botschaft in Brüssel befindet sich ein Maulwurf unter dem Personal, der bereits wichtige Geheimpapiere zur Kolonialpolitik entwendet hat. Um eine diplomatische und internationale Krise zu verhindern, reisen Holmes und Watson inkognito nach Belgien, wo sie dem Verräter das Handwerk legen wollen.

Wenige Tage vor Weihnachten erscheint Inspektor Lestrade in der Baker Street und bittet Holmes um Unterstützung in einem mysteriösen Mordfall. Die überaus schwierigen und gefährlichen Ermittlungen führen in ein altes katholisches Kloster in Middlesex, in dem der Teufel sein Unwesen zu treiben scheint.

Im Auftrag des Britischen Museums reisen Holmes und Watson nach Wales. Ein Dinosaurierschädel, der in einer Kohlenmine gefunden worden war, wurde vor seinem Abtransport nach London gestohlen. Die Suche nach dem Dieb gestaltet sich schwierig, zumal die keltischen Einheimischen eine ganz andere Vorstellung mit dem Fossil verbinden.

Im Sommer 1885 weilt Johann Strauss (Sohn) im Rahmen einer Konzertreise in London. Dem geplanten Auftritt in einer der größten Konzerthallen Englands droht jedoch die Absage, als es im Umfeld des Walzerkönigs zu einem Verbrechen kommt. Johanns verzweifelter Bruder Eduard bittet Sherlock Holmes um Hilfe.

Als sich der Kronprinz von Portugal zu einem Besuch in London aufhält, wird ihm ein wertvoller Diamant gestohlen: Die Träne des Leguans. Der Verlust könnte für das iberische Königshaus verheerende finanzielle und politische Konsequenzen haben. Daher wird Sherlock Holmes engagiert, um die Tat aufzuklären und den Diamanten wiederzubeschaffen.

Henry Donelson, Sohn des Major vom 11. Lancier-Regiment zu Bombay, bittet Sherlock Holmes um Hilfe. Der Major brachte eines Tages von seiner Reise aus Indien, zwei Diamanten mit. Einen schenkte er seiner Tochter, den zweiten seinen Sohn. Als der Major verstarb, beauftragt der Sohn, Henry Donelson, seinen Vetter, den Stein schätzen zu lassen und gegeben falls zu veräußern. Doch seitdem fehlt von dem Vetter, wie von dem Diamanten, jede Spur. Als Henry Donelson auch noch Drohbriefe erreichen, weiß er sich keinen anderen Rat mehr, als den großen Detektiv aufzusuchen...

Nachdem es in Palästina zu einer Reihe von Anschlägen auf Einrichtungen der osmanischen Verwaltung kommt, erhält Sherlock Holmes einen Auftrag der britischen Regierung: Er soll mit Dr. Watson nach Jerusalem reisen, um die Täter aufzuspüren und eine weitere Destabilisierung der Region zu unterbinden.

Die neunte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes und Watson kommen schließlich in Jerusalem an. Als sie im Haus ihres palästinensischen Kollegen Sallah zu Gast sind, erfahren sie erstaunliche Details über diesen.

Die vierundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes unternimmt einen letzten Versuch, eine opferreiche Katastrophe zu verhindern. Hierfür muss er den Statthalter von Jerusalem aufsuchen.

Die dreiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Als Holmes und Watson auf die führenden Köpfe der Zeloten treffen, zeigt sich das gesamte Ausmaß der Verschwörung. Es wird notwendig, eine schwierige Entscheidung zu treffen.

Die einundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Nach Sallahs Verschwinden verlassen Holmes und Watson Jerusalem über einen geheimen Tunnel. Dies bringt sie jedoch in höchste Gefahr.

Die zweiundzwanzigste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Einem unklaren Hinweis folgend, erreichen Holmes und Watson die Geburtskirche in Bethlehem. Die Untersuchung der Umgebung endet mit einer Überraschung.

Die achte Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders: Holmes, Watson und ihr neuer palästinensischer Kollege fahren mit dem Zug in Richtung Jerusalem. Unterwegs ergibt sich jedoch ein Hindernis, das kein Zufall sein kann.